p53靶点新药3期临床试验结果公布

 新闻资讯     |      2021-01-04 08:47

Aprea Therapeutics一家总部位于美国波士顿生物制药公司,专注于开发和商业化可重激活肿瘤抑制蛋白p53癌症疗法。近日,该公司公布了3期临床试验主要结果,该试验正在评估eprenetapopt(APR-246)联合阿扎胞苷(AZA)、AZA单药疗法治疗TP53突变型骨髓增生异常综合症(MDS)疗效和安全性。

eprenetapopt(APR-246,又名PRIMA-1MET)一种小分子,已被证明能够将突变和失活p53蛋白恢复成野生型p53构象和功能,将其重激活,从而诱导人类癌细胞程序性细胞死亡。

此次公布结果显示,该试验没有达到完全缓解率(CR)主要终点:在数据截止时,与AZA组相比,eprenetapopt+AZA组CR更高,但没有达到统计学意义。在154例意向性治疗(ITT)人群中,eprenetapopt+AZA组CR为33.3%(95%CI:23.1%-44.9%)、AZA组为22.4%(95%CI:13.6%-33.4%)(p=0.13)。

在数据截止时,虽然对某些次要终点(客观缓解率[ORR]和缓解持续时间[DOR])分析似乎有利于eprenetapopt+AZA组,但没有统计学显著差异,2组总生存期(OS)中位数相似。研究中未达到CR其他患者仍在继续接受治疗,数据将在统计分析计划中规定未来预先指定时间点进行分析。eprenetapopt与AZA联合用药耐受性良好,不良事件概况与先前2期临床试验相似。随着患者随访时间延长,将对试验数据(包括次要终点)进行后续分析。该公司计划在未来召开科学会议上公布这些数据。

Aprea首席医疗官Eyal Attar博士表示:“尽管我们对顶线结果没有达到统计学意义感到失望,但我们仍然相信eprenetapopt可以为TP53突变型恶性肿瘤患者提供临床益处。随着数据继续成熟,我们将继续分析数据,并跟踪仍在接受研究治疗患者。我们其他临床试验继续取得进展,我们仍然致力于推行我们临床开发计划。”

MDS一种造血干细胞恶性肿瘤,骨髓不能产生足够数量健康血细胞。大约30-40%MDS患者会进展为急性髓性白血病(AML),p53肿瘤抑制蛋白突变被认为可直接导致疾病进展和总体预后不良。

eprenetapopt联合阿扎胞苷治疗TP53突变型MDS和AML患者已显示出强劲疗效。2020年6月举行第25届欧洲血液学会(EHA)大会上公布2期研究数据显示:在MDS患者中,总缓解率(ORR)为75%、完全缓解率(CR)为57%;在AML患者中,ORR为78%、CR为33%。中位总生存期(OS)为12.1个月,接受至少3个周期治疗患者中位OS为13.7个月。

p53抑癌基因人类肿瘤中常见突变基因,约占人类肿瘤50%。这些突变通常与抗肿瘤药物耐药性和较差总体生存相关,代表了癌症治疗中未得到满足重大医疗需求。

eprenetapopt(APR-246,又名PRIMA-1MET)一种小分子,能够恢复突变型p53活性,并诱导凋亡。eprenetapopt一种前体药物,能够转化为活性化合物methylene quinuclidinone(MQ),这一种Michael受体,通过半胱氨酸与突变型p53结合并恢复p53野生型构象和功能。eprenetapopt已显示出对突变和失活p53蛋白激活,从而诱导人类癌细胞程序性死亡。

eprenetapopt已在多种实体癌和血液癌中被观察到了临床前抗肿瘤活性,包括骨髓增生异常综合症(MDS)、急性髓性白血病(AML)和卵巢癌等。此外,eprenetapopt已被观察到与传统抗癌药物(如化疗)以及与较基于机制抗癌药物和免疫肿瘤学检查点抑制剂都有很强协同作用。除临床前试验外,已完成一项1/2期临床项目,证实eprenetapopt在TP53基因突变恶性血液病和实体瘤中具有良好安全性、以及生物学和确认临床反应。eprenetapopt联合AZA一线治疗TP53突变MDS关键3期临床试验已经完成,治疗血液恶性肿瘤和实体瘤其他临床试验正在进行中。

之前,美国FDA已授予eprenetapopt治疗MDS突破性药物资格(BTD)、孤儿药资格(ODD)、快速通道资格(FTD)。此外,FDA还授予了eprenetapopt治疗AML快速通道资格(FTD);欧洲药品管理局(EMA)也授予了eprenetapopt治疗MDS、AML、卵巢癌孤儿药资格。

除了eprenetapopt之外,Aprea公司还有一款药物APR-548,这一种一代小分子p53再激活剂,在TP53突变癌细胞系中表现出高口服生物利用度,与eprenetapopt相比具有增强效力,并且在口服给药荷瘤小鼠后表现出抑制体内肿瘤生长。APR-5481期临床试验预计将于2021年第一季度开始。

原文出处:Aprea Therapeutics Announces Results of Primary Endpoint from Phase 3 Trial of Eprenetapopt in TP53 Mutant Myelodysplastic Syndromes (MDS)